Дворец был построен в середине XVI века архитектором Галеяццо Алесси для крупного генуэзского банкира, графа Томмазо Марино. Главный вход в то время располагался на Пьяцце Сан Феличе, сегодня эту площадь можно найти позади дворца.
На проекте палаццо Марино работали многие скульпторы, занятые в строительстве Миланского собора. Украшения внутреннего двора и залов Палаццо Марино считались одними из самых шикарных в Европе. Во дворе стоят скульптуры Геркулеса и героев "Метаморфоз" Овидия. На потолке Почетного зала фреска "Свадьба Амура и Психеи", а под карнизом изображения муз, Вакха, Аполлона и Меркурия чередуются с барельефами, из истории про Персея.
После смерти Томмазо Марино семья его обанкротилась и городские власти забрали дворец в счет уплаты долгов. В 1632 году палаццо продали крупному финансисту испанского происхождения, Эмилио Омодею. Тот предпочел сдавать здание разным службам городского правительства, и знаменитым особам, приезжающим в Милан со всей Европы.
В конце XVIII века дворец вновь перешел в собственность городского муниципалитета. Сразу же после этого в здании начались масштабные реставрационные работы под руководством архитектора Джузеппе Пьермарини. В обновленном палаццо разместились Налоговая Инспекция и Имперский Банк Вены. Во время наполеоновского правления во дворце также базировалось Министерство Финансов и городское казначейство. Летом 1848 года, после городских бунтов против австрийского господства, известных как "Пять дней Милана", в здании находилось временное независимое правительство Ломбардии.
С 1861 года, после того как большинство территорий итальянского полуострова объединились под единым знаменем Савойского королевства, во Дворце Марино разместилась мэрия Милана. Перед переездом, власти города решили осовременить здание. Работы с интерьером возглавил Анджело Колла, а новый фасад был построен Лукой Белтрами.
Во время бомбардировки 1943 года многие помещения дворца были разрушены. Пострадал и Почетный зал с его фресками и скульптурами. Во время реставрации не удалось спасти фигуры Амура и Психеи. Их заменили воплощениями Зари, Дня, Сумерек и Ночи.