Этот дворец был построен в 1890 году. Изначально он назывался Палаццо Пьомбино, в честь своего владельца, Родольфо Бонкомпаньи Людовизи, принца Пьомбино. Здание на улице Венето возвел архитектор Гаэтано Кох.
В конце XIX века дворец выкупило итальянское правительство. После убийства второго короля Италии, Умберто I, в него переехала овдовевшая королева Маргарита Савойская. Она и дала палаццо новое имя.
Будучи супругой второго короля Италии, Маргарита Мария Тереза Джованна ди Савоя стала первой королевой объединенной страны. Маргарита имела большое влияние на своего супруга, и пользовалась всеобщим уважением и любовью. По мнению некоторых историков, за времена Итальянского королевства, по популярности, ее превосходили только Гарибальди и Муссолини. Она была ярой католичкой, покровительницей организации Красного Креста, живым символом милосердия и добродетели. Королева оказывала помощь артистам, художникам и писателям, основала "Дом Данте".
29 июля 1900 года во время церемонии премирования итальянских спортсменов в городе Монца, близ Милана, анархист Гаэтано Бреши тремя пулями оборвал жизнь короля. На престол взошел его сын, Виктор Эммануил III. Вдовствующая королева удалилась во дворец на улице Венето, где не прекращала вести светскую жизнь, устраивая пышные балы и приемы для деятелей культуры. Королева Маргарита обожала драгоценности и, особенно, была известна ее страсть к жемчугу. Ее любимое ожерелье из 280 жемчужин перешло ей от королевы Сардинии Марии Аделаиды, эрцгерцогини Австрии, жены покойного короля Виктора Эммануила II. Кроме великолепных жемчугов, королева носила величественную диадему, которая входила в коллекцию драгоценностей королевского дома Италии.
Ее имя увековечено в стихах первого итальянского лауреата нобелевской премии, поэта Джозуэ Кардуччи. В 1906 году, Луиджи Амедео, герцог Абруцци, совершил первое восхождение на высочайшую горную вершину в Африке и назвал горный пик в честь Маргариты. Она сама в компании различных проводников, носильщиков, альпинистов, политиков и аристократов, поднялась на пик Монте-Роза на швейцарско-итальянской границе и открыла альпийскую станцию на вершине, названной в ее честь. А еще благодарные подданные назвали в честь любимой правительницы пиццу. Королевское блюдо готовится в цветах итальянского флага с красными помидорами, белым сыром моцарелла и зеленым базиликом. Маргарита скончалась в 1926 году, в лигурийском городе Бордегьерa, и была похоронена рядом с супругом в римском Пантеоне.
В 1931 году дворец Маргерита купило правительство Соединенных Штатов и разместило в нем свое посольство.