Политической тюрьмой или, как её стали называть, русской Бастилией крепость стала практически сразу же. Первым узником её был царевич Алексей, сын Петра, обвинённый в заговоре против отца. При невыясненных обстоятельствах он скончался в застенках крепости в 1718 году. Здесь была заточена знаменитая княжна Тараканова, выдававшая себя за дочь императрицы Елизаветы Петровны и претендовавшая на российский престол. Здесь же содержался Радищев, чьё произведение "Путешествие из Петербурга в Москву" показалось Екатерине II крамольным. Отсюда он был отправлен в ссылку, и вернуться смог лишь при сыне Екатерины, Павле.
При Павле же на территории Алексеевского равелина крепости была построена тюрьма на 20 одиночных камер, которую стали называть Секретным домом. Это была самая страшная царская тюрьма, сюда заключали без суда, только по решению царской власти. Она славилась тем, что из нее невозможно было бежать: за все ее историю отсюда не было совершено ни одного побега. Попадая в Секретный дом, арестант лишался имени, получая лишь порядковый номер. По прибытии его делалась запись; «Прибыла личность», в случае смерти или перевода в другое место заключения записывали: «Убыла личность».
Первыми известными узниками Секретного дома стали декабристы. Около тысячи человек прошли через него по делу об их восстании. К ним относился и Иван Пущин, знаменитый друг Пушкина, которого тот навещал в последовавшей за следствием ссылке. Здесь же допрашивали Трубецкого, предводителя декабрьского восстания, Рылеева, Каховского. Допросы вёл сам император, Николай I. По приговору пятеро — Пестель, Рылеев, Каховский, Бестужев-Рюмин, Муравьев-Апостол — были приговорены к смертной казни через повешение. Более 100 декабристов сосланы на каторжные работы в Сибирь. Солдат-декабристов прогоняли сквозь строй и отправляли в действующую армию на Кавказ.
Позже заключение в Секретном доме отбывал Чернышевский. Здесь он написал свой знаменитый роман "Что делать". Чернышевский работал много, даже отказывался от прогулок; занимался историей, переводами, политэкономией. Общий объем написанных им рукописей составил около 205 печатных листов. Творчество помогало легче переносить тюремный режим.
Здесь ожидали решения своего дела петрашевцы, и долгие восемь месяцев томился в ожидании суда Ф. М. Достоевский. Они писал из крепости брату: «Ненастные дни невыносимы, каземат смотрит суровее».
В 80-х годах узниками Секретного дома были члены партии «Народная воля», судившиеся по «процессу 20-ти». Народовольцы обвинялись в подготовке восьми покушений на Александра II, последнее из которых, на месте Спаса-на-Крови, увенчалось успехом. За время процесса шестеро из обвиняемых умерли.
В 1870 году Секретный дом был разобран из-за ветхости. Новое тюремное помещение организовали внутри Трубецкого бастиона. Здесь поместили 69 одинаковых одиночных камер. Подследственными, содержавшимися в них, в основном, были революционеры. В разное время здесь отбывали заключение Александр Ульянов, брат Ленина, Максим Горький, Вера Фигнер, Лев Троцкий и многие другие. Дольше двух лет заключённые здесь не находились. По окончании следствия их отсюда направляли на поселения или на каторгу, либо приводили в исполнение смертный приговор. За период существования тюрьмы (до 1917 г.) через нее прошло около 1500 человек.
Во время Октябрьской революции гарнизон Петропавловки перешел на сторону большевиков. Солдаты открыли двери казематов и выпустили арестантов (в основном ими были революционеры) на свободу. Именно отсюда был подан условный сигнал крейсеру «Аврора».
Сразу же после революции тюрьма Трубецкого бастиона стала застенком новой власти. Среди новых заключённых крепости были министры Временного правительства, участники юнкерского восстания, лидеры кадетской партии, объявленные в конце 1917 года «врагами народа», участники Кронштадтского восстания 1921 года и т. д.
В годы Гражданской войны крепость была не только застенком, но и местом казней. Есть свидетельства о том, что Заячий остров является местом захоронения расстрелянных заложников, в том числе четырех великих князей: Дмитрия Константиновича, Николая Михайловича, Георгия Михайловича, Павла Александровича.
В конце 2000-х гг в крепости был обнаружен потаённый некрополь. Судя по всему, останки, обнаруженные в нём, принадлежат в том числе и великим князьям. Петербургский писатель Даниил Гранин в 2008 году выдвинул предложение об установке в крепости памятника жертвам красного террора, однако предложение было отклонено городской администрацией. Более того, на месте потаенного некрополя недавно проложили широкую дорогу к новой автобусной стоянке у стен крепости...
"И тени юношей убитых
над сонным пляжем проплывут.
И вздрогнут каменные плиты
и вновь столетья погребут.
Другое время. Жизнь другая:
где плаха — пляж, где «я» — там «мы»!
Метаморфозами играя,
хохочет небо над людьми."
Беспалько В.